In passato Isola del Gran Sasso aveva molte chiese, alcune delle quali oggi sono ancora officiate, mentre di altre si conservano solo i ruderi o non ne resta che il ricordo.

La Chiesa Madre, nel centro storico, è attualmente sede della parrocchia; essa possiede svariati elementi di valore artistico: il portale di Matteo di Napoli (1420), il Fonte Battesimale del 1500, il Pannello in maiolica di Andrea Pompei di Castelli,  e il ostensorio del 1400 di orafo straniero.

Appena fuori dal centro storico c'è la Cona di San Sebastiano, una piccola cappella con due affreschi di Andrea de Litio del 1400, e nelle vicinanze, si possono ammirare la Chiesa della Madonna delle Grazie, sulla riva destra del fiume Ruzzo, e la Chiesa di San Leonardo - nei pressi del palazzo scolastico - con altare ligneo barocco.

Nelle vicinanze di Isola e nel territorio delle frazioni sorgono altre chiese:  Santa Lucia, una volta sede della parrocchia di Pretara si trova presso il fiume Ruzzo, vi si venerano le spoglie di Santa Colomba. Nei pressi di Cerchiara sono situati i ruderi del cenobio di San Valentino, con resti di affreschi da salvare. La chiesa di San Cassiano sorge nei pressi di Cesa di Francia mentre a Fano a Corno si trova l'antico monastero San Salvatore.

Importantissima attrattiva del territorio isolano è il Santuario di San Gabriele dell'Addolorata, un ex-convento francescano oggi centro della vita spirituale dell'Abruzzo e meta di pellegrini ogni anno più numerosi.

Un discorso a parte merita la chiesa di San Giovanni ad Insulam, la più importante della zona: un tempio di altissimo valore storico, essendo una delle testimonianze più antiche dell'architettura romanica abruzzese.